1991年,出演個人首部電視劇《橫財三千萬》,從而正式進入演藝圈。1992年,擔任無線電視娛樂新聞節目《娛樂新聞眼》的主持人。1994年,推出首張個人音樂專輯《愛的解釋》,從而正式進軍樂壇。1997年,獲”叱吒樂壇流行榜頒獎典禮“叱吒樂壇男歌手銀獎。2000年1月1日,推出第14張個人音樂專輯《尋寶》;同年7月1日,推出第三張個人EP專輯《跳飛機》;同年,與趙薇、林心如、蘇有朋、高鑫合作主演民國情感劇《情深深雨濛濛》,在劇中飾演男主角何書桓。 2001年1月18日,推出第15張個人音樂專輯《New Pattern》;同年5月9日,推出第16張個人音樂專輯《基情年代》;同年5月10日,推出第17張個人音樂專輯《戀戀情深》;同年9月5日,推出第18張個人音樂專輯《All The Best》。
2004年7月31日,推出第21張個人音樂專輯《大雄》;同年,獲得“叱吒樂壇流行榜頒獎典禮"叱吒樂壇男歌手金獎、叱吒樂壇我最喜愛的男歌手、叱吒樂壇我最喜愛的歌曲大獎。 2005年2月4日,推出第22張個人音樂專輯《勁歌·金曲新曲+金曲精選》;同年8月11日,與任泉主演的電影《短信一月追》首映,在片中飾演男主角賦佳。 2006年1月26日,與張柏芝主演的電影《野蠻祕笈》首映,在片中飾演男主角古龍;同年8月29日,推出第25張個人音樂專輯《Human我生》。同年10月20日,推出第23張個人音樂專輯《星戰》;同年12月2日,推出第24張個人音樂專輯《最終幻想》(又名《睡美人》)。 2007年1月27日,獲得“第29屆十大中文金曲頒獎音樂會”傳媒大獎;同年4月5日,與蔡卓妍主演的電影《瘋狂粉絲王》首映,在片中飾演男主角金水;同年8月24日,推出第26張個人音樂專輯《Moments》。 2008年3月14日,推出第27張個人音樂專輯《勁歌金曲2 情歌王》;同年5月2日,擔任北京奧運會香港區火炬接力第8棒火炬手;同年6月27日,推出第28張個人音樂專輯《我還是你的情歌王》;同年9月12日,推出第29張個人音樂專輯《Guitar Fever》;同年11月26日,其出演的電影《愛呼2:愛情左右》在中國上映。 2009年1月3日,獲得”2008年度十大勁歌金曲頒獎典禮“最受歡迎男歌星;4月22日,推出第30張個人音樂專輯《Strings Fever》;同年11月3日,推出第31張個人音樂專輯《You Talkin' To Me?》;同年11月5日,推出第32張個人音樂專輯《The Golden Age》。 2010年1月16日,蟬聯”2009年度十大勁歌金曲頒獎典禮“最受歡迎男歌星;同年7月9日,推出第33張個人音樂專輯《時代》;同年,與馬蘇、蔣夢婕、周覓、金希澈合作主演青春偶像劇《青春旋律》,在劇中飾演男主角汪雨航。 2011年1月16日,蟬聯”2010年度十大勁歌金曲頒獎典禮“最受歡迎男歌星;同年4月11日,推出第34張個人音樂專輯《大時代》;同年,與馬蘇、高鑫、顏丹晨、蔡卓妍合作主演古裝神話劇《春光燦爛之歡樂元帥》,在劇中飾演朱家大少爺朱天帥;同年10月7日,推出第四張個人EP專輯《Amazing World》。 2012年1月8日,蟬聯”2011年度十大勁歌金曲頒獎典禮“最受歡迎男歌星;同年9月7日,推出第35張個人音樂專輯《告別我的戀人們》;同年9月21日,推出第36張個人音樂專輯《The Very Best of Leo Collection》;同年,與趙立新、韓雪、孫洪濤、林妙可合作主演古裝傳奇劇《蓋世英雄曹操》,在劇中飾演建安七子之首孔融;同年12月8日,古巨基世界巡迴演唱會在南寧開唱。2013年,參加CCTV《夢想星搭檔》的比賽,與李泉搭檔最終獲得總決賽冠軍。 2015年,作為首發歌手參加湖南衞視《我是歌手第三季》的比賽,並擔任主持人,在第六期踢館賽中被淘汰,比賽期間演唱了《明星》、《匆匆那年》、《愛與誠》等歌曲;同年6月30日,推出第37張個人音樂專輯《我們》。 邃眸子中透出多情、善良甚至有些憂鬱,古巨基是典型瓊瑤筆下描繪的憂鬱男子形象。天生的娃娃臉,温文爾雅的舉止,在娛樂圈打拼多年而鮮有緋聞,是個乖乖男孩。再戰樂壇的古巨基唱片《大雄》繼續沿用概念主題,全部以“漫畫”為軌跡。發揮了基仔的音樂實力,讓廣大樂迷絕對感受到他對音樂的熱忱及喜愛。